El efecto de la insulinemia sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas y lipogénicas

A modo de introduccion es importante señalar que la insulina es una hormona anabólica por excelencia ya que permite la degradación de compuestos sencillos hacia la formación de otros más complejos, requiriendo gasto de energía para este proceso. Por su parte la insulina dispone glucosa a las células para el cumplimiento de los debidos procesos de síntesis llevados a cabo en la misma, la hormona actúa cuando el nivel de la glicemia es alto por lo que ésta, como ya se menciono anteriormente favorece la integración de glucosa en las células.
La concentración de insulina en sangre es lo que se conoce como insulinemia, cuyos valores normales van desde 2 mcU/ml a 20 mcU/ml y de de 50 mcU/ml a 200 mcU/ml en situacion basal y postprandial respectivamente, lo que indica que el paciente Amador A'Petitus según el examen realizado, manifiesta insulinemia basal ELEVADA ya que supera los 20 mcU/ ml y la insulinemia postprandial de este paciente refiere 200 mcU/ml siendo este el valor máximo, el examen ademas reflejo: aumento de los TAG, disminución de las HDL y aumento de las LDL siendo estas las alteraciones metabólicas producidas por la hiperinsulinemia que presentaba este paciente.
La insulina cumple la función de guía de la glucosa a la célula para promover rutas metabólicas, para ello, justo al ser segregada por el páncreas se une a un receptor de insulina; no obstante en ocasiones esta entrega de glucosa falla ya que el sistema de señalización esta alterado por distintos factores, normalmente genéticos, de forma que la célula no solo no capta glucosa adecuadamente sino que informa al páncreas que carece de la insulina necesaria y así el órgano continua con la producción de esta hormona.


external image medicos-6.gifLa insulina al unirse a su receptor de membrana va a desatar una serie de eventos definidos como cascadas de señalización intracelular, una de estas cascadas activadas por la insulina es la cascada de señalización de las MAPquinasas, al terminar esta cascada de eventos se finalizara por estimular la expresión génica de ciertas enzimas que ayudaran a la digestión de los hidratos de carbono ingeridos en el periodo postprandial, antes de continuar es importante señalar a Michael W. King, Ph. D que indica que"la insulina, secretada por las células-β del páncreas, entra directamente al hígado por vía de la vena porta, en donde ejerce efectos metabólicos profundos. Estos efectos son la respuesta de la activación del receptor de la insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una actividad de tirosina cinasa intrínseca. El receptor de la insulina es un heterotetrámero de 2 sub-unidadesextracelulares α unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades transmembrana β."


Esquema de las MAPK
Esquema de las MAPK






Según, Jesús Alberto Olivares Reyes y Araceli Arellano Plancarte, "La insulina activa la vía de las MAPK a través de dos mecanismos: en el primero, la activación del IR promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a Ras, la cual inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2. Alternativamente existe una vía independiente de Shc pero dependiente de la activación del IRS por la que la insulina es capaz de activar a las MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc."




La otra cascada originada como consecuencia de la unión insulina/receptor es la y la otra es la PI3K/Akt la cual representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo. Según,Jesús Alberto Olivares Reyes y Araceli Arellano Plancarte,"Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr (Y) que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K consta de una subunidad reguladora (p85) y de una subunidad catalítica (p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activaciónde p110 y a consecuencia de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posición 3 del inositol, generando PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo una primera fosforilación en la Ser473 que es seguida por una fosforilación en la Thr308, esta última inducida por PDK1. Akt regula varios de los efectos metabólicos de la insulina a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO, GSK3 y caspasa 9."


Captura.JPG
Fig.2 Activación de la vía de la PI3K/Akt por la insulina








Antes de continuar, tomemos un break...
external image descanso.bmp






Efectos génicos causados por la insulinemia sobre las enzimas glicoliticas
Una de las enzimas expresadas por las cascadas mencionadas anteriormente es la glucoquinasa, una enzima responsable del metabolismo del glucógeno en el tejido hepático, esta, está encargada de la reacción de fosforilacion de la glucosa, activándola y volviéndola glucosa 6-P para asi evitar la salida de la misma de la membrana y así poder continuar con la degradación de la misma y finalmente producir piruvato, el cual seguira distintas vias.
ademas es importante señalar debido a lo antes ya mencionado que en el hígado el ingreso de glucosa se incrementa dramáticamente debido a la actividad incrementada de las enzimas glucoquinasa, fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), y piruvato quinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la glucólisis.

Cabe destacar que los efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa son más prominentes en tres tejidos: hepático, muscular y adiposo. En el hígado, la insulina disminuye la producción de glucosa porque se inhibe la neoglucogénesis y la degradación de glucógeno. En el musculo y tejido adiposo, la insulina aumenta la captación de glucosa en la membrana celular.
Con relación a la homeostasis de glucosa hepática, los efectos de la activación del receptor son eventos específicos de fosforilación que llevan a un incremento en el almacenamiento de glucosa con una disminución concomitante en la secreción de glucosa por el hígado a la circulacion.


Acciones de la interacción insulina-receptor
Acciones de la interacción insulina-receptor




Amador A'Petitus hace algunos años
Amador A'Petitus hace algunos años



Efectos génicos causados por la insulinemia sobre las enzimas lipogénicas

Lipidos de la ingesta
Lipidos de la ingesta

La insulina al realizar una interacción ligando/receptor va a facilitar la expresión de enzimas lipogénicas como resultado de la activación de la cascada de señalización de la MAPquinasas, esto ayudara a la síntesis y captación de ácidos grasos, triglicéridos, colesterol y fosfolipidos, además esta hormona restringe los niveles de acetil-CoA en la célula inhibiendo la proteína quinasa b (PKB).
Al estimular a la lipoproteína lipasa se liberaran ácidos grasos de las lipoproteínas degradadas, estos ácidos grasos luego serán esterificados junto al glicerolfosfato procedente de la glicolisis. Esta hormona además causara un aumento en la síntesis de AG (ácidos grasos) en el tejido hepático aumentando así los niveles moleculares de malonil-CoA, señal que reducirá así los niveles de carnitina, evitando el paso de AG al espacio intramitocondrial y asi mismo inhibiendo la beta oxidación de los ácidos grasos.
De esta manera es como la insulinemia ejerce su efecto sobre la expresión génica de enzimas glicolíticas y lipogénicas.






Referencias Bibliograficas:
1. Arteaga A. Maiz A., Olmos P. y Velasco N. Manual de Diabetes y Enfermedades Metabólicas. Depto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Escuela de Medicina. P. Universidad Católica de Chile. 1997
2. Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Denise R. Ferrier. Bioquimica, 3era edición. Editorial Mc Graw Hill.
3.Jesus Florez, Juan Antonio Armijo y Africa Mediavilla. Farmacologia Humana. 4ta edición, Editorial Masson. 2003
4. P. Lorenzo, A. Moreno, I. Lizasoain. Farmacologia Basica y Clinica. 18a Edicion. Editorial Panamerica.2008
5.http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/insulin-sp.html
6.http://www.somoslosprimeros.com/wp-content/uploads/2009/12/diabetes.jpg http://www.rena.edu.ve/primeraetapa/Ciencias/Imagenes/vitaminas.gif
http://2.bp.blogspot.com/_mtdnTiD4XGE/S8UdnZV511I/AAAAAAAAAAM/c-EBjH9LZnI/s1600/Lipidos%5B1%5D.jpg
7.Jesús Alberto Olivares Reyes y Araceli Arellano Plancarte. BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA. REB 27(1): 9-18, 2008


external image medicos-7.gif


La felicidad radica, ante todo, en la salud.

(George William Curtis)