Al paciente Amador Apetitus luego de varios análisis, se le ha diagnosticado Diabetes Mellitus Tipo 2. En este tipo diabetes también conocida como No Insulinodependiente, hay una menor sensibilidad de los tejidos a la insulina, es decir existe una resistencia a la misma.
diabetes-pancreas1.jpgLa forma correcta de almacenar energía durante estado postprandial son controlados por la insulina. La insulina es una hormona polipeptídica liberada por las células beta pancreáticas ubicada en los islotes pancreáticos de langerhans. Esta hormona es liberada en consecuencia de altos niveles de nutrientes en la sangre de cualquier individuo. Es a su vez, la hormona más importante que coordina el uso de combustibles en los tejidos, mantiene la concentración de glucosa en sangre en un rango normal, entre 80-105mg/dl, sus efectos metabólicos son anabólicos y regula el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Además que promueve el crecimiento celular a través de sus efectos mitógenicos. La acción de la insulina es mediada por cascadas de señalización las cuales se explicaran a continuación, en condiciones normales:
En condiciones normales la Insulina inicia sus acciones mediante la unión a receptores localizados en la membrana celular, estos receptores son un heterotetraméro que posee dos subunidades α -alfa y dos subunidades β- beta, unidas por puentes disolfuro, las subunidades α –alfa están ubicadas en el exterior de la membrana plasmática y las subunidades β- beta tienen una porción intracelular, después de que la insulina se une a su receptor las subunidades α –alfa sufren cambios conformacionales que permiten que las subunidades β- beta se activen y de esta forma sean capaces de autofosforilarse en residuos de Tyr. Entre esas proteínas fosforiladas encontramos a los sustratos receptores de insulina IRS, los cuales al estar fosforilados se asocian al domininio sulfhidrilo (sh) de ciertas proteínas, como la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) la cual transforma al lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 3, 4,5 trifosfato (PIP3).
Una proteína intracelular denominada proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol (PDK) se asocia con el fosfatidilinositol 3, 4,5 trifosfato (PIP3) se produce un cambio conformacional en dicha proteína activándola, siendo capaz de fosforilar a la proteína quinasa B (PKB) y transformarla a su estado activo. La PKB activa fosforila residuos der Ser y Thr de sus proteínas diana y además promueve a la translocación de los transportadores de glucosa GLUT4 hacia la membrana plasmática. Por otra parte la PKB provoca la activación de las fosfatasas PPI enzima que desfosforila a otras proteínas activándolas o desactivándolas de acuerdo a los requerimientos metabólicos.

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Estado normal con presencia de insulina unidos a su receptor


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Presencia de insulina pero defecto en el receptor no permite la union hormona receptor

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Presencia de insulina y receptor normal pero la falla es intracelular








Los pacientes como el señor A'Petitus presentan anomalías en la secreción de insulina; de hecho, diferente a los que se puede pensar, presentan un aumento de la insulina plasmática que se debe a una respuesta compensadora de las células beta del páncreas por el descenso de la utilización y depósitos de la glucosa por el incremento anormal de la glicemia. Sin embargo, a pesar de estos elevados niveles de insulina que se presentan al principio de la diabetes, la hiperglicemia persistirá, ya que los receptores de la hormona no responden y no podrán activar la cascada de acontecimientos que ocurren en el interior de la célula para que entre la glucosa.






En la diabetes mellitus tipo 2, la cantidad de células beta del páncreas se encuentran en un rango normal, pero la población de células alfa aumenta, lo que explica el exceso relativo del glucagón con respecto a la insulina el cual caracteriza a la condición clínica.

Ya conociendo el efecto de la insulina como hormona debemos saber que accion tiene la misma en tejidos como adiposo,muscular y hepático que en estado normal se encuentra de la siguiente manera :


Tejido Muscular

La insulina también provoca la estimulación de la incorporación de glucosa, al estimular la translocación de GLUT4 a la membrana celular. Igualmente la insulina promueve a la activación de las fosfatasas promoviendo a la desfosforilación y activación de la glucógeno sintasa (Activando a la Gluconeogénesis) y la desfofosforilación de la fosforilasa quinasa (Inhibiendo la glucogenolisis).
GLUT 4 : Es uno de los transportadores más estudiados. Presenta alta afinidad por la glucosa y se expresa en aquellos tejidos sensibles a la insulina, como el músculo esquelético,el tejido adiposo o el corazón. Actualmente se sabe que la insulina estimula la incorporación del GLUT 4 a la membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares, incrementando de 10 a 20 veces el transporte de la glucosa. El GLUT 4 está formado por 509 aminoácidos y se codifica por un gen localizado en el cromosoma 17. Tiene una Km para la glucosa de 5 mM. El mecanismo por el cual la insulina induce la incorporación de GLUT 4 a la membrana no se ha descrito en su totalidad, sin embargo en la actualidad se conocen varios eventos en el proceso: una vez que la insulina se une a su receptor membrana hay un cambio conformacional que estimula la actividad de tirosinacinasa. El receptor se autofosforila y a su vez fosforila a otras proteínas, donde la más importante es llamada sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1). La IRS-1 activa a dos vías intracelulares: La cascada de las cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasas) que intervienen en la regulación de la expresión genética de diversas proteínas, entre las cuales se encuentran el GLUT 1 y el GLUT 4. La otra vía activada por IRS-1 es la de la fosfatidil-inositol 3 cinasa (PI3 cinasa) la cual está involucrada en diversos efectos metabólicos, principalmente en la translocación y exocitosis de los GLUT 4 que llevan a su inserción en la membrana (11). Por otra parte, la activación de esta vía disminuye la endocitosis de vesículas que contienen moléculas del GLUT 4, incrementando su número en la membrana celular. Se ha descrito en pacientes diabéticos tipo II como el Sr Apetitus que en tejidos blanco de la insulina se encuentra disminuida la expresión y los niveles de fosforilación del IRS-1, de la PI3 cinasa y de la proteína cinasa B, los cuales constituyen elementos de señalización temprana de la insulina, lo que explicaría la falta de respuesta a esta hormona
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Tejido Adiposo
Los efectos de la insulina en el tejido adiposo, comienzan con la estimulación de la translocación del GLUT4 a la membrana, con el consiguiente aumento de la entrada de glucosa que es oxidada en la vía glicolitica. Esto permite el aporte de dihidroxiacetona P (DHAP), que puede ser convertida en Glicerol 3P, por la glicerol fosfato deshidrogenasa, para la síntesis de los TAG, el tejido adiposo no posee glicerol quinada, por lo cual la reesterificación de los Ácidos grasos para formar triacilglicerol TAG, depende de un aporte de dihidroxiacetona P (DHAP), Esto quiere decir que la reesterificación de los ácidos grasos en el tejido adiposo depende de la incorporación de glucosa y de su degradación en la vía glicolitica.
La insulina también promueve la desfosforilación de la lipasa sensible a hormonas , lo que la inactiva, a su vez se produce un aumento de la entrada de ácidos grasos provenientes de la degradación de quilomicrones QM por la lipoproteína lipasa, ocasionando un aumento de la reesterificación e inhibición de la lipólisis.

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Tejido Hepático:

En el período postprandial, en condiciones normales la insulina promueve la disminución de la glucosa sanguínea, por lo cual activa la vía Glucolítica , que se encarga básicamente de degradar la glucosa a piruvato; las enzimas reguladoras de esta ruta estarán activas en estado desfosforilado por las fosfatasas activadas por la cascada de la insulina. La principal enzima reguladora es la fosfofructoquinasa I, la cual debe su actividad a la enzima dual, quien en estado postprandial al ser desfosforilada por las fosfatasas tiene actividad quinasa (fosfofructoquinasa II) y se encarga de producir fructosa 2,6 bifosfato que es el principal modulador alostérico positivo de la fosfofructoquinasa I; además se encuentran otras enzimas reguladoras como la glucoquinasa que cataliza la reacción de glucosa a glucosa 6 fosfato y la piruvato quinasa que cataliza la reacción de fosfoenolpiruvato a piruvato.
La insulina también promueve la Glucogenogénesis a través de la activación de una fosfatasa que va a desfosforilar a la glucógeno sintasa, activándola. Esta enzima esta regulada por modificación covalente reversible y se encuentra activa en estado postprandial.
La insulina estimula la lipogénesis, ya que provoca la desfosforilación de la acetil-Coa carboxilasa, activándola. La activación de esta enzima provoca un aumento de malonil-Coa que inhibe a la carnitina-acil transferasa, impidiendo que los ácidos grasos
que se están sintetizando sean degradados y en cambio sean utilizados para formar triacilglicerol (TAG), es decir, que en el período postprandial se ve favorecida la síntesis de TAG.
Los quilomicrones son lipoproteínas que transportan en la sangre los lípidos ingeridos en la dieta que son de origen exógeno hacia los tejidos, es decir, que en situación postprandial hay síntesis de los mismos.
Los ácidos grasos que provienen de la dieta alcanzan el hígado en cantidades elevadas, este los esterifica y son exportados en forma de TAG por las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), por lo cual podemos afirmar que en situación postprandial se lleva a cabo la síntesis de VLDL. En el período postprandial llegan al hígado a través del sistema porta los aminoácidos absorbidos por el intestino, los cuales van a a ser utilizados para la síntesis de proteínas.

Sr. Apetitus por su parte presenta un un síndrome metabólico predominando obesidad en el, debido a que se mantiene en un estado en donde es mas el consumo energetico calorico que el gasto del mismo, por lo cual es almacenado en forma de tejido adiposo en exceso que no se utiliza durante la fase de ayuno. Esto trae como consecuencia que el cuerpo no tenga más remedio que acumular grasa.

A su vez esta obesidad presentada en el paciente provoca resistencia a la insulina, en el caso del Sr Apetitus la unión de la insulina es normal, pero las respuestas posteriores al receptor, tales como la activación del transporte de glucosa, están alteradas. Por lo tanto se puedo decir conclusión que cuanto mayor es la cantidad de grasa en el cuerpo, mayor es la resistencia de las células normalmente sensibles a insulina a la acción de las mismas. Las células grasas producen 2 hormonas: factor de necrosis tumoral (TNF α ) y la proteína resistina responsable de la inducción de la resistencia a la insulina
La insulina está altamente relacionada con el diagnostico del Sr Apetitus acerca del Síndrome Metabólico y la diabetes mellitus 2 este tipo de diabetes se denomina Diabetes no insulino dependiente este tipo de diabetes se caracteriza por hiperglucemia, niveles elevados de VLDL son resultados de la síntesis incrementada de triacilgliceroles en el hígado estimulada por la hiperglucemia y la hiperinsulinemia.Además se producen defectos en las células que responden a la insulina en procesos posteriores a la unión al receptor, la capacidad de la insulina en el Sr Apetitus para obtener transportadores de glucosa Glut4 se encuentra muy poco controlados debido a altos niveles de insulina
El glucagón, es una hormona polipeptídica, secretada por las células alfa del páncreas para regular junto a la insulina la homeostasis del cuerpo. En individuos sanos el glucagón será secretado en respuesta a bajos niveles de glicemia, induciendo los procesos de glucogenólisis para aumentar de esta manera la glucosa en sangre, es decir, que tiene el efecto contrario a la insulina.

En la diabetes Mellitus tipo 2 la acción del glucagón es compleja, ya que a pesar de existir hiperglicemia en sangre la secreción de glucagón continuará con lo que se asegurará un aporte permanente de glucosa. El glucagón va a inducir a la neoglucogénesis, es decir la formación de glucosa, y por la resistencia a la insulina, esta no podrá inhibir este mecanismo con lo que se entiende por qué los niveles de glucosa en sangre serán elevados aún en periodos de ayuno. Incluso en períodos postprandiales, en los que la secreción de glucagón cesa, en condicion de diabetes los niveles de esta hormona pueden llegar a ser aún mayor que los niveles de insulina.

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Comparación de niveles de insulina y glucagón en situación postprandial en Diabetes Mellitus tipo 2


Período de ayuno
El ayuno es el período en el que el organismo deja de recibir nutrientes al no suministrarse alimentos. Diariamente nos vemos sometidos a cortos períodos de ayuno en las horas de sueño. En esta etapa disminuyen los niveles plasmáticos de glucosa, aminoácidos y triacilgliceroles, por lo que comienza una cascada de señalización en la que disminuye los niveles de insulina y aumenta la liberación de glucagón. La mayor proporción de glucagón junto con una menor distribución de sustratos circulante en sangre hace del período de ayuno un período catabólico.

En organismos de individuos sanos, los bajos niveles de nutrientes en sangre inducirán a la secreción de glucagón por las células alfa del páncreas, la cual activará a la adenilato ciclasa quien usará ATP para formar moléculas de AMPcíclico que catalizará una serie de reacciones para aumentar la glucosa en sangre y evitar así la hipoglicemia.Ocurrirá entonces una serie de intercambios de sustratos entre los tejidos del organismo a fin de mantener los niveles adecuados de glucosa en sangre para los tejidos que solo usan la misma para sus actividades metabólicas como lo es el cerebro, y la movilización de ácidos grasos para suministrar energía a todos los demás tejidos.

En el organismo de un individuo como el señor Apetitus, los tejidos no logran conseguir la homeostasis por la patología de su resistencia insulínica, por lo cual los tejidos no lograran interactuar de la misma manera, y a pesar de que en el período de ayuno sea el glucagón el que dirija los procesos metabólicos asi como ocurre en un organismo sano, el desorden causado por la baja efectividad de la insulina será aún mas acentuado.


Hígado en ayuno

La actividad metabólica principal del hígado durante el ayuno en un individuo normal, es aumentar los niveles de glucosa en sangre inducido por el glucagón quien es secretado en este período.

En el período de temprano ayuno ocurre el proceso de glucogenólisis hepática, en donde se degradará el glucógeno producido en períodos postprandiales. La primera enzima que actúa en la glucogenólisis es la Glucógeno Fosforilasa. Esta enzima se encuentra en una forma A activa y una forma B inactiva. Las formas de esta enzima se interconvierten por la actividad de la Fosforilasa Quinasa y la Fosfoproteína Fosfatasa. La unión del glucagón con sus receptores específicos va a promover la formación de AMPc (AMP Cíclico).
Este es un regulador alostérico positivo de la glucogenólisis, y activará a la Fosforilasa Quinasa quien activará la forma A de la Glucógeno Fosforilasa, con lo cual se llevará a cabo la degradación de Glucógeno.
Cuando el ayuno se hace mas prolongado se llevará a cabo el proceso de gluconeogénesis, el cual puede utilizar sustratos NO Glucosídicos como aminoácidos, piruvato, lactato y glicerol provenientes de otras rutas metabólicas para la síntesis de glucosa. Ya que el glucagón activa la formación del AMP, la enzima Fructosa 1,6 Bifosfatasa se encontrará regulada positivamente hacia la formación de glucosa.
En el individuo con diabetes tipo 2, el proceso de glucogenólisis no aumentará considerablemente la glucosa plasmática. A pesar de que el Glucagón active la Fosforilasa Quinasa a traves del AMPc, no hay suficiente cantidad de Glucógeno almacenado en el hígado ya que la resistencia insulínica no ha permitido la captación adecuada de glucosa, por lo cual no hay Glucógeno como sustrato para este proceso.
Por su parte la gluconeogénesis si es capaz de aumentar considerablemente la glucosa plasmática en individuos diabéticos. Como ya sabemos, a partir de sustratos como el piruvato, lactato, glicerol y alanina podrá sintetizarse glucosa. Todos estos compuestos se encuentran presentes en el intercambio metabólico disponibles para la formación de glucosa y elevar aun mas la glicemia.
Se encuentra una mayor cantidad de ácidos grasos libres disponibles en el tejido hepático, el cual estimulará un aumento en la síntesis de triacilgliceroles y VLDL. La VLDL tomarán la circulación, ya que la insulina que inhibe su secreción no actúa correctamente.


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Metabolismo intermedio del hígado. Las flechas rojas indican los procesos que están aumentados en diabetes tipo 2.
Tejido muscular en ayuno
El tejido muscular, el cual constantemente se encuentra sometido a realizar movimientos, posee una reserva energética de donde dispondrá de una fuente de ATP en períodos de ayuno. Esta reserva o glucógeno muscular, forma el 2% del tejido en músculo, y a diferencia del glucógeno hepático, no estará destinado al mantenimiento de las concentraciones de glucosa sanguínea. Su uso se centra en funcionar como fuente de ATP para las funciones musculares. La razón por la cual no es utilizado para tamponear las concentraciones de glucosa en sangre, es que carece de la enzima Glucosa 6-Fosfatasa. La carencia de esta enzima no permite que la glucosa 6 fosfato, pase a ser glucosa libre en el proceso de glucogenólisis.
En un individuo sano en temprano ayuno, el músculo usará sus reservas de glucógeno para cuando se encuentre en movimiento. Cuando se encuentre en reposo utilizará energía proveniente de los ácidos grasos libres y de los cuerpos cetónicos que se originan del Acetil CoA que se libera de la oxidación de los ácidos grasos libres y son procesados en las mitocondrias hepáticas.El músculo hidrolizará las proteínas con lo cual proporcionará los sutratos necesarios para la síntesis de glucosa para sus propios requerimientos, y para ser intercambiados con el hígado en ciclos tan importantes como el de la alanina.
La tendencia fisiológica en el organismo es de almacenar los triacilgliceroles en los adipocitos, pero cuando se supera la capacidad de ellos se acumulan en el músculo y causan resistencia a la insulina en este tejido. En el señor A´petitus cuando se somete a estados de ayuno donde se incrementa aún mas la liberación de glucagón, es activado el AMPc, el cual activará a la lipasa dependiente de AMPc y se excederá entonces la cantidad de ácidos grasos libres hasta niveles anormales.
Los ácidos grasos libres suponen un exceso de sustrato para tejidos sensibles a la insulina y provocan alteraciones del sistema de señales que regulan al metabolismo de la glucosa, modificando en el músculo la acción de las proteinquinasas.


Efecto del glucagón en el tejido adiposo
El nivel de glucosa en sangre es el principal mecanismo regulador para la síntesis y secreción del glucagón por las células alfa del páncreas es decir, depende del aumento o disminución de la glucemia para la secreción de la hormona glucagon (glucemia baja) o insulina (glucemia alta). Es importante destacar la relación directa e inversa, cuando la secreción de una hormona aumenta la otra disminuye o viceversa.
La hormona glucagón es secretada en estado de ayuno y va a desencadenar un cambio conformacional a nivel de la proteina G asociada al receptor en donde se pierde afinidad por el GDP y lo intercambia por el GTP. La proteína G posee 3 subunidades: alfa, beta y gamma; en donde alfa al ocurrir el intercambio GDP - GTP, se libera de las otras subunidades y activa alostéricamente al adenilato ciclasa en su translocación por la membrana, este transforma el ATP en AMPciclico, el cual es un modulador alostérico positivo de la PKA (proteína quinasa A), encargada de fosforilar a otras enzimas, promoviendo la activación de unas e inhibiendo otras.
La PKA fosforila y activa la enzima Lipasa Sensible a Hormona LSH, la cual a traves de las perilipinas que se encuentran en la superficie de la gota de grasa y permiten el anclaje de la LSH se promueve la degradación e hidrólisis de triacilgliceroles ( TAG) y genera un aumento de acidos grasos en el plasma, los cuales son transporrados unidos a la proteína albumina y pueden llegar a otros tejidos por el ejemplo el hepático para ser transformados en glucosa; esta degradación de triacilgliceridos se intensifica con la elevación de catecolaminas ( adrenalina y noradrenalina) a través de receptores B- adrenérgicos.
El glucagón durante el ayuno promueve la B- oxidación al tener efecto inhibitorio sobre la enzima acetil COA carboxilasa que produce malonil COA, y al ser inhibida esta formación es mas activa la enzima acil- carnitina transferasa I.
De acuerdo con el síndrome metabólico del paciente Amador Apetitus, el cual presenta diádetes tipo II, se le diagnostica por la deficiente disponibilidad de la hormona insulina lo que genera un desorden metabólico en el organismo y un aumento de la concentración de triacilgliceridos acumulados en el cuerpo, asi mismola disminución de las lipoproteínas de alta densidad HDL y La elevación de las lipoproteínas de baja densidad LDL, generando mayor concentración de tejido adiposo a nivel de tejidos periféricos, contribuyendo a la formación de las placas de ateroma debido a la alta concentración de esteres de colesterol.

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Referencias Bibliograficas:
1)Richard A. Harvey, Pamela C. Champe, Denise R. Ferrier. Bioquimica, 3era edición. Editorial Mc Graw Hill
2)Jesús Alberto Olivares Reyes y Araceli Arellano Plancarte. BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA. REB 27(1): 9-18, 2008
3) MATHEWS, Cristopher. Bioquímica, 3ra edicion, 2004.